经验和教训在哪里？

　　必须充分考虑药物应用的安全性

　　阿利吉仑的不良反应或许并不一定高于ACEI或ARB，但由于问世较迟，其使用必然在其他RAAS阻滞剂之后，或与之合用，这就增加了风险。心衰患者通常应用4～5种药物，甚至7～10种，除药物本身不良反应外，还有药物相互作用。阿利吉仑本身或许可使心衰患者获益，但不良反应等却可抵消获益。该研究中加用阿利吉仑组患者的高血钾和低血压发生率显著增加，肾功能损害加重即为证明。药物安全性欠缺，完全可能使在作用机制（从源头上阻断RAAS）及对替代指标如NT-proBNP的影响上有利的药物，未能转化为改善临床终点事件的获益。这也是循证医学魅力所在。新方法和技术是否有效，并不完全取决于其机制的合理性及小样本的观察结果，也不取决于替代终点研究的结果。它必须经得住大样本随机对照研究的检验，获得充分和可靠的有益证据。否则，必定缺乏实用价值，而不得不被抛弃。尽管有不同声音，循证医学这一基本原则，必须信服和坚持。当然，阿利吉仑可能还存在其他问题，应用后不久出现的血管紧张素Ⅱ“逃逸”和组织中肾素水平增加等现象，均需进一步深入探索和解读。

　　要重新检视心衰的机制

　　过去进行的舒张性心衰研究，涉及RAAS阻断剂［评估坎地沙坦降低心衰患者的死亡率和发病率（CHARM-Alternative）试验、缬沙坦心衰试验（Val-HeFT）和伊贝沙坦对射血分数保留的心衰作用（I-PRESERVE）试验］和β受体阻滞剂。这些药物均已确定能改善收缩性心衰患者预后，为何在舒张性心衰中无法重复？推测以老年和高血压患者为主体的舒张性心衰，其发病机制很可能与收缩性心衰不同，至少有我们尚未了解、对心衰发展和预后十分重要的机制存在。舒张性心衰的机制需新突破。

　　现在ASTRONAUT试验又使我们产生新认识。自上世纪90年代以来慢性心衰治疗的重要进展肯定了心肌重构是主要发病机制，后者又主要由RAAS和交感神经系统过度激活所致。因此，现代心衰治疗理念是积极应用阻断RAAS和交感神经系统的药物，也的确获得重大进展。但阻断RAAS的3种基本药物（ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂）已被公认不能联合应用，而ASTRONAUT试验表明，可以从源头上阻断RAAS的阿利吉仑，和ACEI或ARB合用对心衰患者并无益处。

　　我们推测，RAAS在心衰中处于极其微妙的平衡状态，不能过度兴奋或过度阻断，因为其是人体不可或缺的生理机制。临床上采用药物达到和维系这种平衡十分困难，也无法测量。据既往临床研究结果分析，原有3种阻断RAAS的药物中，ACEI或ARB加醛固酮受体拮抗剂两两联合有利于达到这种平衡，ACEI+ARB则不理想。ASTRONAUT试验则表明，阿利吉仑与其中任何一种合用均不利于此平衡。

　　我们还可推测，既然阻断RAAS治疗已达“尽头”，进一步探索新药或联合方案似乎已无必要。为何应用RAAS阻滞剂后心衰过程仍自发和持续进展（或许有所延缓）？是否表明RAAS过度激活实际作用有限？同时合用β受体阻滞剂，达到目标剂量或目标心率，充分阻断交感神经系统，也并不能更好地阻止心衰进展，患者仍有高病死率和类似恶性肿瘤等不良预后。常用心衰药物治疗的疗效处于平台阶段似乎提示，心衰的发生和发展与RAAS或交感神经系统过度激活相关理论有关可能存在局限性。换言之，慢性收缩性心衰的真正机制或更重要机制仍待探索，心衰治疗效果进一步改进有待于其机制研究取得新突破。

　　晚近两项研究值得思考。窦房结抑制剂伊伐布雷定治疗收缩期心衰试验（SHIFT）证实，减慢心率的治疗将成为心衰治疗的新靶标，伊伐布雷定这种单纯减慢心率的药物已成为心衰治疗方案中新成员。在标准和优化治疗基础上加用中药芪苈强心胶囊，可显著降低慢性心衰患者NT-proBNP水平。比较血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂与ARB在射血分数保留的心衰患者管理的前瞻性研究（PARAMOUNT）则显示，具有ARB和内啡肽抑制剂双重作用的新药能改善舒张性心衰患者的一些重要替代指标。这两项结果表明，有必要从另一角度探索心衰的药物。心衰临床试验模式需调整和改变

　　心衰的临床研究从上世纪90年代初的左心室功能不全研究（SOLVD）、北欧依那普利多中心协作生存研究（CONSESUS），直到晚近的血管紧张素Ⅱ拮抗剂氯沙坦的心衰终点评估（HEAAL）研究，无一例外均采用“加药”设计方法。由于ACEI被证实有效，此后的研究必须在应用该药基础上进行，β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的临床研究，ASTRONAUT试验均如此。在该研究设计的基础治疗中如舍弃业已证实有效的药物，无法通过伦理审查，会被认为不合理。但这样做的结果，一是造成基础治疗药物种类增多，不良反应和相互作用增多，二是基础治疗的“优化”使新药临床获益机会减少，也使之无法与其他药物“平等”比较，如HEAAL试验。

　　HEAAL研究是阳性结果，证明氯沙坦大剂量（150 mg/d）优于小剂量（50 mg/d），但全因死亡率未降低。是否ARB不如ACEI，如卡托普利（SOLVD研究）或依那普利（CONSESUS研究）？未必。使用ACEI进行临床研究时，基础治疗只有利尿剂和地高辛，而HEAAL试验中不但β受体阻滞剂为基础药物之一，且应用较早，剂量较大。β受体阻滞剂被公认可显著降低心衰猝死率，从而显著降低全因死亡率。ACEI和ARB的临床研究，相隔20年之久，硬生生拿来直接对比，明显不恰当。如果现有研究模式不发生改变，那么，新药包括中国传统中药将很难“突围”，心衰药物研究和治疗平台现状将很难改变。

　　如何采用新研究方式？需要新思考和智慧，希望年青学者有这样的勇气和智慧，突破心衰研究的围城。ASTRONAUT试验告诉我们，再也不能因袭守旧。如果阿利吉仑倒下，能换来更多新药崛起，换来对心衰药物和发病机制研究的新局面，那么，阿利吉仑这一可能是目前心血管领域研发耗费最大、历时最长的药物，其悲壮历程仍会被永远铭记，历史贡献也不亚于一种新药的发现和使用。